1. 研究目的与意义
了解托法替尼中间体的合成及其作用。托法替尼柠檬酸水合物能选择性抑制JAK3激酶，可用于中至重度类风湿性关节炎的治疗。
托法替尼以细胞内信号转导通路的蛋白激酶为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。JAK/STAT信号通路可以为多种细胞因子提供信号传导通路，使其参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等重要的生物学过程。托法替尼能有效地选择抑制JAK3，同时对JAK1、JAK2也有抑制作用，从而在细胞因子水平异常的体系中阻断JAKs介导的一系列细胞因子信号通路，抑制异常免疫信号的传导，有效控制RA病程，对其他酪氨酸激酶抑制作用微弱，能减小不良反应发生范围。
托法替尼作为JAK3的强效抑制剂，其起效快，生物利用度高，对免疫调节剂治疗反应不佳或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的疗效确切，安全性也得到证实。
2. 文献综述
［1]张乐多，刘海燕.抗类风湿关节炎新药托法替尼的药理与临床研究进展.上海医药，2014，35（9）：57-60.
［2]王士伟，谭初兵，徐为人.新型类风湿关节炎治疗药物托法替尼.中国新药杂志，2013，22（46）：1607-1609.
［3]王铁英.托法替尼柠檬酸盐.中国药物化学杂志，2013，23（2）：166-167.
3. 设计方案和技术路线
以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐为原料发生取代反应生成(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；其再与1-氯乙基氯甲酸酯反应得甲基-[（3R，4R）-4-甲基-哌啶-3-基]-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）胺；然后与氰乙酸在HOBT与EDCI催化下反应得到3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；最后上述产物和柠檬酸一水化合物反应得到标题化合物托法替尼柠檬酸水合物。合成路线如下：
4. 工作计划
2022.02.01：TFTN-1的合成
2022.02.10：TFTN-2的合成
2022.02.12：TFTN-3的合成
5. 难点与创新点
类风湿关节炎的治疗目的在于控制症状、预防关节结构损害、保护关节功能、改善生活质量。随着对类风湿关节炎病理生理过程和治疗药物研究的进展，DMARD已日益成为类风湿关节炎的主要治疗药物。
托法替尼作为一个新型口服小分子JAK激酶抑制剂，多项临床试验结果显示它能改善类风湿关节炎症状和体征，减缓关节结构损伤，改善机体功能，有望成为一个临床给药比阿达木单抗等生物制剂更为便利的新型DMARD物。
以上是毕业论文开题报告，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
