1. 研究目的与意义
灯盏细辛是菊科飞蓬属植物短葶飞蓬全草，也称灯盏花，是从民间方剂中发掘出来的，在对抗心脑血管疾病中有良好疗效的一种中药。经过这些年的研究发现，灯盏花素具有抗血栓、抗脑缺血，并且对脑缺血再灌注的神经损伤具有一定的保护作用，防止急性心肌梗死，保护血管内皮细胞不受外界干扰的损伤，改善血液流变学及高眼压的影响，抗肝纤维化、保护肝细胞等作用。近年也发现还有抗炎症，抗癌症尤其是乳腺癌的作用，其衍生物对于艾滋病也有一定的抵抗作用。其药理作用之广泛，药效之好，引起了国内外专家和学者对灯盏花同属植物化学成分进行了繁多而细致的研究，国内的一些企业和高校对灯盏花进行了细致的药物化学和药理学方面的研究，认为灯盏乙素，也称野黄芩苷，是灯盏花素中的主要有效成分，并把以灯盏乙素为主，含少量灯盏甲素，也称芹菜素苷的混合物称为灯盏花素(breviscapin)。
但是灯盏花素也有其明显的短处，经过一些现代临床研究发现，灯盏花素在临床应用中生物利用度比较低，主要体现在其溶解性差的方面。灯盏花素的水溶性和脂溶性均不好，其在水中的溶解度仅为0.16mgmL-1，脂溶性在pH4.2的PBS中logP为-2.56，它的这个特点就决定了其在临床应用方面会面对的难题。提高灯盏花素的溶解性和生物利用度成为了国内外课题对其研究的关键点。研究到现在，提高其溶解度的首选方法，也是最容易想到的办法是对它的化学结构进行结构修饰，也有人将其制作成不同的制剂以提高生物利用度来提高这类药物在临床方面的应用优势，但这终究不是首选的办法。因此有研究人员尝试对灯盏乙素进行化学结构修饰，有人在3位引入长链及大的共轭体系以提高药物的脂溶性，也有人在6位引入增加脂溶性和水溶性的基团尝试解决问题，还有人尝试在8位引入乙酸基来增加水溶性。这些研究均取得了一定的成绩。本课题主要方向是：通过一整套有机合成的方法，将灯盏乙素苷元合成出来，从而可以尝试在不同的位置引入不同的基团。有时候常见的水解法制备的苷元存在一定的缺陷，比如不纯和有些基团难以引入苷元等。掌握了苷元的全合成技术就可以克服这些缺点从而将灯盏乙素的研究推上一个新的台阶。
2. 文献综述
灯盏乙素苷元化学合成路线的研究
灯盏细辛是菊科飞蓬属植物短葶飞蓬全草，也称灯盏花，是从民间方剂中发掘出来的，在对抗心脑血管疾病中有良好疗效的一种中药。它具有散寒解表、祛风除湿、活络止痛的功效。灯盏花首见于明代医学家蓝止庵所著《滇南本草》中，该书第2卷第300页谓：灯盏花，一名灯盏菊，细辛草。味苦、辛，性温，能治左瘫右痪，风湿疼痛，水煎，点酒服等[1]。《云南中草药》称该品温[2]，《云南中草药选》则云灯盏花辛，微温，功能主治为散寒、解表、活血舒筋、止痛消积，可治感冒头痛鼻塞、风湿痹痛、瘫痪、小儿疳疾、跌打损伤等。云南省邱北县苗族医生罗氏使用灯盏花治疗中风偏瘫，为祖传秘方，20世纪70年代中草药群众运动中，罗氏献出了该秘方。《云南省药品标准》1974、1996年版[3]，《中国药典》1977年版一部曾予以收载[4]，2005版又重新收载[5]。
经过最近几十年的药物化学和药理学等学科的研究表明，灯盏花素具有抗血栓、抗脑缺血，并且对脑缺血再灌注的神经损伤具有一定的保护作用，防止急性心肌梗死，保护血管内皮细胞不受外界干扰的损伤，改善血液流变学及高眼压的影响，抗肝纤维化、保护肝细胞等作用。近年也发现还有抗炎症，抗癌症尤其是乳腺癌的作用，其衍生物对于艾滋病也有一定的抵抗作用。有些文献报道它可以延缓衰老[6]，并能明显改善由于外力和药物作用所致的记忆障碍，能明显加强学习和记忆能力，有改善大脑功能和抑制脑缺血的作用，其作用相近或稍强于脑复素并稍弱于尼莫地平[7]；它也可以增加心肌血流量、提高抗体巨噬细胞活性等作用，以及对抗由二磷酸腺苷引起的血小板凝聚[8]。灯盏花素可以扩张微动脉，能明显对抗由去甲肾上腺素导致的的血管收缩，这可能是其有效对抗和治疗缺血性心脑血管病的重要机理之一[9]。除此之外，实验表明灯盏花素能降低血粘度、降低血小板凝聚率，提高肾血流量，增加尿量；减少尿蛋白排出，从而减少患肾炎的可能性，同时可以改善肾功能[10]。除了以上说的这些以外，灯盏花素有很强的保护血管内皮细胞的功能，改善血液流变学及高眼压的影响，抗肝纤维化、保护肝细胞等广泛的药理作用。
3. 设计方案和技术路线
在这个反应中，我们以3,4,5-三甲氧基苯酚为原料，经过酚羟基乙酰化，Fries重排，羟醛缩合，I2作用成环，最后脱保护这五步反应合成目标化合物。
在以后的研究中，我们也可以通过变更初始化合物的结构，来达到在苷元的不同位置引入不同的，并且用常用方法难以引入的基团的目的。这样可以合成更多的化合物，对灯盏乙素苷元的研究有很好的推动作用。
（具体路线见附件）
4. 工作计划
2022年1月查阅文献，制定实验方案
2022年3月化合物的合成
2022年4月化合物的合成及通过现代物理方法进行结构确认
5. 难点与创新点
这条合成路线在国内外的文献中尚未出现过。最常见，同时最经典的反应路线是1974年L.Farka使用的，以1,3-二酮结构为中间体的合成路线。所以这是一条全新的合成灯盏乙素苷元的路线。如果有较高的产率及较高的性价比，同时方便合成其他的苷元衍生物，那么这条合成路线是很有使用价值的，也会对灯盏乙素及其衍生物的研究有一个很大的推动作用。
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