1. 研究目的与意义
内容：利用两亲性寡聚多肽设计具有肝癌细胞线粒体靶向的多功能纳米药物。该系统由两种分子自组装构成，其中功能性生物大分子（FBM）作为壳分子由三个部分组成：靶头（N-乙酰半乳糖胺）、隐形基团（PEG长链）和pH敏感基团（2,3-二甲基马来酸）。APD作为核分子也由三个部分组成：分别为药物（如阿霉素）、线粒体靶向信号肽及可降解连接分子。这两部分通过在溶液中的自组装形成多功能纳米粒DOXAPD。
意义：（1）DOXAPD进入体内后，其PEG长链可起到隐形效果，在延长DOXAPD血液驻留时间的同时减少肝脏中肝非实质细胞对DOXAPD的摄取;（2）FBM的靶头能选择性结合肝癌细胞表面高表达的ASGP-R受体，并被内吞入细胞形成溶酶体;（3）溶酶体内的低pH环境，使得酸敏感基团断裂，DOXAPD的壳分子脱落，暴露APD-NPs，而APD-NPs表面的强正电荷可以起到溶酶体逃逸功能，逃逸后APD-NPs表面的线粒体靶向信号肽及正电荷可以主动的将其导向到线粒体；在APD-NPs进入线粒体后，APD-NPs中可降解连接分子随着pH值（线粒体基质pH>8）上升及线粒体内部多种酶的存在下发生断裂，，释放游离药物发挥活性。
2. 文献综述
单独附在开题报告后面
3. 设计方案和技术路线
1、合成
DOX-APD：首先通过固相合成技术及常规偶联化学，分别合成线粒体靶向多肽分子和药物-连接分子接合物，进一步利用偶联化学技术，将药物和靶向分子接合获得核分子。
高分子材料：通过两步反应设计合成具有线粒体靶向及体内长循环作用的高分子材料。
4. 工作计划
2022年2月21日~2022年2月底查阅文献，确定实验技术路线和研究方案
2022年3月初~2022年3月底合成高分子材料以及构建载体
2022年4月初~2022年5月中旬研究新型纳米粒表征及理化性质，并对其药效情况进行体外细胞研究
5. 难点与创新点
目前国内外关于APD的修饰及体内转运行为研究较少，已有的文献集中于体外APD自组装行为以及细胞毒性的研究，且仅由APD构成的纳米药物在靶向特异性、长循环性等方面仍存在一些问题，对APD自组装形成纳米药物后的体内转运机制、靶向机制和入胞机理缺乏深入的实验资料。本课题创造性地利用多肽合成原理和超分子自组装理论制备阿霉素-寡聚多肽药物结合物，构建APD-NPs，解决了传统的通过物理包埋载药的载药量低、稳定性差等问题。通过研究不同APD的超分子形成机制、稳定性及释药性等，优化APD-NPs的制备工艺，探讨APD-NPs的构建机制，具有较强的创新性和跨学科性。
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