1. 研究目的与意义
内容：先阐明验证的含义、验证的目的、验证的内容以及验证的方法。其次是铝盖清洗机这个设备的概述，然后是铝盖清洗机的安装确认和运行确认，最后阐述铝盖清洗机的性能确认以及最后的评价结论。
意义：药品作为预防、治疗、诊断人类疾病的重要物品，它的质量安全尤为重要。在各种剂型中，注射液是直接进入人体血液循环系统的，其安全性对于人体的影响是最直接的。铝塑组合盖主要应用于抗生素粉刺针、输液制剂、冻干剂及口服液制剂的瓶口封装，它不直接与药品接触，是一次性使用的外包装制品。铝塑组合盖出现的根本原因，是因为曾经使用的天然橡胶塞被丁基胶塞淘汰，因此，铝塑组合盖是与丁基橡胶塞配套使用的。作为非最终灭菌注射剂的重要包材，铝塑组合盖的无菌性是影响最终产品安全的重要因素。
2. 文献综述
GMP下铝塑组合盖灭菌工艺的选择
王婷 120203120 中药1201
摘 要：阐述2010版GMP下铝塑组合盖（含铝盖）的灭菌工艺选择，以及选择全自动铝盖清洗机的原因。铝塑组合盖（含铝盖）的处理既要清洗达到对可见异物、干燥失重、不溶性微粒等的控制，又要灭菌达到对微生物的控制，选用带湿热灭菌的全自动铝盖清洗机对铝塑组合盖（含铝盖）进行清洗灭菌是较为合适的。
关键词：铝塑组合盖;灭菌设备；全自动铝盖清洗机
铝塑组合盖（含铝盖）作为无菌制剂生产的主要包材，为了确保其满足GMP要求，必须经过相应的处理。如 ：有的经紫外线照射后，通过传递窗进轧盖操作区；有的经臭氧灭菌消毒；有的经电热烘箱加热消毒性灭菌处理。
1．铝塑组合盖（含铝盖）处理方式
1.1用紫外线照射处理的方式
通过紫外线的照射，破坏及改变微生物的DNA（脱氧核糖核酸）结构，使细菌当即死亡或不能繁殖后代，以达到杀菌的目的。紫外线杀菌属于纯物理消毒方法，具有简单便捷、广谱高效、无二次污染、便于管理和实现自动化等优点，一般在一定的空间安装紫外线灯管用以消毒。[2]
消毒铝塑组合盖（含铝盖）时，通常是将铝盖拆包后，分散在消毒区域中用紫外线照射2~12h，以达到消毒目的。由于紫外线照射强度与照射半径的平方成反比，杀菌能力随照射距离的增加而减小，紫外线灯的安装位置限制了消毒空间，穿透力又受湿度和死角限制，不能全面消毒，尤其对铝塑组合盖贮盘内层和中间的部分难以消毒。紫外线灯照杀菌的种类有限，所能达到的洁净度也有限，更不要谈其灭菌。[3-4]
1.2 用臭氧灭菌法处理的方式
臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快会自行分解成氧气（O2）和单分子氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，能破坏细菌细胞膜，将其杀死，多余的氧原子则会重新结合成为普通氧气（O2），不存在任何有毒残留物，是无污染的消毒剂。臭氧又是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁殖体、芽孢、病毒、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。[5]
臭氧作为无污染消毒剂，它既能消毒又能灭菌，特别适用于不能高温消毒的物品。因臭氧气体在空间能四处扩散，无消毒死角，用该方法消毒灭菌，操作简便、安全可靠，并且适应自动化管理控制。该种灭菌方式的高效率洁净和无二次污染，其广谱溶菌使各种洁净级别都能达标，是科学、可靠和实用的灭菌方式。但其未被收入到《药典》中，故要作相关挑战性验证。
1.3用电热烘箱处理的方式
用电热烘箱处理的方式实属干热灭菌。干热灭菌原理：利用热力因子，通过脱水干燥使蛋白质氧化、变性、炭化和电解质浓缩中毒而使微生物死亡，是一种物理消毒灭菌的方法。物品在电加热烘箱内加热到一定温度并保持一段时间，以达到杀死微生物的目的。有对普通铝盖使用双扉烘箱处理，只是去除铝盖表层油，并相应作消毒处理；也有将铝盖送入热风循环烘箱120℃保温2 h灭菌处理。虽然，这些方式能达到灭菌效果，但是不适用于铝塑组合盖的灭菌处理。[6-7]
现在，铝塑组合盖以其易拉性、密封性、美观性和实用性的优势，逐步取代了普通铝盖。当用上述方法作灭菌处理时，加热温度会使铝塑盖的塑体部分变形和融化。
1.4用铝盖清洗机处理的方式
基于湿热灭菌原理，物品在灭菌器内利用压力蒸汽或其他湿热灭菌介质杀死微生物，为热力灭菌中最有效，使用最广泛的方法。因饱和水蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，该法不仅灭菌效果可靠，而且也能降低杀菌温度，缩减作用时间，是药物制剂生产过程中最常用的灭菌方法。湿热灭菌法一般采用121℃，灭菌时间20~30min；根据物品的性质，也可选择115℃、30min灭菌或126.5℃、15min灭菌。如遇产品对热极为敏感时，可适当降低湿热灭菌的温度，但要求采取特别的措施以确保获得足够的无菌保证值，除用生物指示剂进行验证外，还必须在生产过程中，连续地、严格地对微生物进行监控，证明灭菌后无菌保证值不低于设定的标准。[8]
全自动铝盖清洗机是铝塑组合盖（含铝盖）清洗和灭菌的设备，可以在同一容器内进行漂洗、灭菌、干燥、冷却和出料全过程连续操作，其清洗主要依靠气流冲击，转鼓可静止或慢速旋转，清洗效率极高，清洗过程对铝塑组合盖（含铝盖）无损伤。且出料口加大，出料时可避免铝盖的挤压和损伤。这里还要叙述的2个问题是：其灭菌采用湿热灭菌法，干燥采用真空干燥法。[9-10]
2 .GMP对铝塑组合盖（含铝盖）处理的要求
2010版GMP对无菌药品的生产提出的要求：引入了动态洁净度指标，要求每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，要求洁净区的设计必须符合相应洁净度要求，包括达到静态和动态的标准，其将无菌药品生产所需的洁净区分为：A级、B级、C级和D级,4个级别。具体如下表所示。
悬浮粒子最大允许数（m3）
洁净度级别 | 静态 | 动态 | ||
≥0.5μm | ≥5μm | ≥0.5μm | ≥5μm | |
A级 | 3520 | 20 | 3520 | 20 |
B级 | 3520 | 29 | 3520 | 29 |
C级 | 352000 | 2900 | 352000 | 2900 |
D级 | 3520000 | 29000 | 3520000 | 29000 |
浮游菌、沉降菌、表面微生物最大允许数
洁净度级别 | 浮游菌 CFU/m3 | 沉降菌（Φ90mm）CFU/4h | 表面微生物 | |
接触碟（Φ55mm）CFU/碟 | 5指手套 CFU/手套 | |||
A级 | ＜1 | ＜1 | ＜1 | ＜1 |
B级 | 10 | 5 | 5 | 5 |
C级 | 100 | 50 | 25 | |
D级 | 200 | 100 | 50 |
GMP并对非最终灭菌的无菌药品进行要求。非最终灭菌的无菌药品生产，处于未完全密封状态（将轧盖前的产品视为处于未完全封闭状态）下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞等，轧盖工艺，灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放，无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装，都要求在B级背景下的A级洁净区完成。
为了确保铝塑组合盖（含铝盖）能在B级背景下的A级洁净区内完成轧盖工序，我们在选择对铝塑组合盖（含铝盖）处理方式时，要达到无菌要求。所以使用铝盖清洗机，灭菌采用湿热灭菌法，干燥采用真空干燥法。
综上所述，可知在GMP要求下，铝塑组合盖（含铝盖）的处理既要清洗达到对可见异物、干燥失重、不溶性微粒等的控制，又要灭菌达到对微生物的控制，选用带湿热灭菌的全自动铝盖清洗机对铝塑组合盖（含铝盖）进行清洗灭菌是较为合适的。
参考文献
[1］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南.无菌药品［M］.中国医药科技出版社.2011
[2] 薛广波.现代消毒学［M］.北京：北京人民军医出版社.2002
[3] 李永安主编.药品包装实用手册[M].北京:化学工业出版社.2003
[4] 董翠芳,邓开发.浅析医药包装[J].包装工程.2003.24(4):133-134.
[5] 田耀华.抗生素瓶铝塑组合盖臭氧消毒应用分析[J].制药机械.2003.188（8）
[6] 王崇臣,王鹏.聚乙烯铝塑组合包装材料的一种回收与利用技术[J].北京建筑工程学院学报.2005.21(4):63-64.
[7] 顾帼华,张波.含铝废塑料的铝塑分离研究[J].矿冶工程,2007,27(5):47-50.
[8] 白冰.药品包装行业发展态势[J].包装工程.2004.25(4):124-126.
[9] 卢健,吴琳,仝敏.加强医院药房药品分包装质量管理探讨[J].西北药学杂志.2008.23(4): 245-246.
[10] 庾晋,白木,周洁.我国药品包装综述[J].药业包装.2002.93:19
3. 设计方案和技术路线
一、通过理论与实际操作了解全自动铝盖清洗机的工作原理、结构、参数等。
二、通过取样验证其可见异物、不溶性微粒、干燥失重、F0值、无菌性等，发现存在的问题并讨论解决的措施，来提高机器的效率，降低生产成本，节省人力和物力，最重要的是有高质量的洗涤效果。
4. 工作计划
2022年01月份
⑴学习进入洁净区的标准操作规程
⑵学习并熟悉铝盖清洗机的各个阀门和管路连接
5. 难点与创新点
要对设备进行验证确认，就必定要制定出一整套谨慎周密的验证计划和有效可行的测试方法，一份铝盖清洗机的设备验证方案通常包括以下内容：铝盖清洗机的DQ、IQ、OQ、PQ。在要准备的论文里会很好的体现出来。
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