1. 研究目的与意义
磷酸西格列汀（sitaglipitin phosphate,商品名Januvia）是Merck公司研制的第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，化学名称为7-[1-氯代-(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氯苯基)丁基]-3-三氯甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪磷酸盐单水合物，主要是针对2型糖尿病过程中的胰岛素抵抗和胰岛α、β细胞的功能障碍，通过抑制DPP-4减缓肠促胰岛素GLP-1的降解，从而发挥降糖作用。
本品具有良好的耐受性和安全性，无论是单用还是与二甲双胍、格列吡嗪和吡格列酮等降糖药联用都能有效地发挥降血糖作用，并且患者不会出现低血糖、体重增加等不良反应，市场前景良好。
文献报道的西格列汀合成路线有的所用试剂较为昂贵，反应条件相对苛刻，总收率低，有的需使用贵重金属催化剂，导致生产成本较高,有的催化剂较难获得。
2. 文献综述
附：西格列汀的药理作用与研究进展摘 要：糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）占糖尿病患者90%以上。
二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂因其独特的作用机制、良好的有效性及安全性，近年来成为研究及应用的热点。
本文就首个在国内上市的DPP-4抑制剂西格列汀的药理作用与最新研究进展作以综述。
3. 设计方案和技术路线
1 合成路线西格列汀整个化合物分为两部分，通过逆合成分析、综合上述的合成路线及对一些中间体的市场调研，改进了磷酸西格列汀的合成路线（图一）：以片段I及片段II为原料，经缩合、酸解得到西格列汀游离碱，再经成盐、转晶得到磷酸西格列汀，使本工艺避免了使用有毒、昂贵试剂，符合绿色化学的原则。
2 实验部分2.1 7-[1-氧代-3R-3-（1R-1-苯基乙基氨基）-4-（2,4,5-三氟苯基）丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪（中间体1）的合成2.2 7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢- 1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(SG游离碱)的合成2.3 磷酸西格列汀水合物的合成
4. 工作计划
2022.03.01-2022.03.08查阅并整理相关文献资料2022.03.09-2022.03.10完成开题报告2022.03.15-2022.05.10进行磷酸西格列汀合成实验2022.05.10-2022.05.30论文的撰写与答辩工作
5. 难点与创新点
改进了磷酸西格列汀的合成路线：以叔丁氧羰基保护的3(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪为原料，经过缩合、酸解得到西格列汀游离碱，再经成盐、转晶得到磷酸西格列汀。
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