咪康唑衍生物的设计、合成与抗阿尔茨海默症活性研究开题报告

 2023-01-02 03:30:00

1. 研究目的与意义

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种多种因素相关的中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程较慢。目前，全球阿尔茨海默病人的数量高达3500万人，预计到2050年，患病人数将达1.15亿人。根据国际阿尔茨海默病协会报告，全球每三秒就新增一例痴呆患者，且每20年痴呆患者人数将增加一倍。阿尔茨海默症的发病原因目前并不明确，临床也无法治愈，目前少数的几种药物也仅在于延缓疾病症状的进展。所以目前阿尔茨海默的发生机制以及相关药物的开发对于人类来说刻不容缓。

咪康唑是高效、安全、广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡。近来有研究表明咪康唑衍生物可以抑制胆碱酯酶，因此，本课题主要内容是以咪康唑为先导化合物，合成4到5个衍生物，再测试其体外抗胆碱酯酶活性抑制活性。

近年来，随着多家药企投入巨大的抗阿尔茨海默症药物的研发宣告失败，有必要转换以往思路。老药新用,以已经有明确适应症的药物为先导化合物合成衍生物，也是一个大的创新之处。

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2. 文献综述

抗阿尔茨海默病药物综述

摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种多种因素相关的中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程较慢。随着全球老龄化人口的数目快速增多，阿尔茨海默症的发病率也会迅速增高。本文对阿尔茨海默症的发病机理以及主要治疗药物进行介绍。

关键词： 阿尔茨海默病 发病机理 治疗药物

一、阿尔茨海默病介绍以及研究的意义

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种多种因素相关的中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程较慢。目前，全球阿尔茨海默病人的数量高达3500万人，预计到2050年，患病人数将达1.15亿人。根据国际阿尔茨海默病协会报告，全球每三秒就新增一例痴呆患者，且每20年痴呆患者人数将增加一倍。阿尔茨海默症的发病原因目前并不明确，临床也无法治愈，目前少数的几种药物也仅在于延缓疾病症状的进展。所以目前阿尔茨海默的发生机制以及相关药物的开发对于人类来说刻不容缓。

二、阿尔茨海默病发生机制

相关研究表明，阿尔茨海默症患者的主要病理学特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集成老年斑，胞内Tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结（NFT）和神经元死亡。近年来在早期的胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说和Tau蛋白假说等基础上，针对阿尔茨海默症的发病机理，研究相对比较少的炎症假说、胰岛素假说、氧化不平衡假说和基因突变假说也受到了越来越多的关注。

2.1、β-淀粉样蛋白( amyloid β-protein， Aβ) 异常沉积是阿尔茨海默症的特征性病理变化之一。β-淀粉样蛋白对于脑部神经系统具有特异性毒性继而能引发炎症，其能大量沉积于 AD 患者脑部，形成淀粉样蛋白斑，与此同时其大量沉积还能引起神经元纤维缠结和细胞死亡，AD患者会因此出现意识模糊记忆力衰退等症状。最新的动物实验结果还表明，β－淀粉样蛋白只有细胞内积累或者沉积会引起阿尔茨海默症，在细胞之外沉积，则不引起该病。

2.2、tau蛋白的异常聚集引起神经元纤维缠结（NFT）和神经元死亡。在正常人体内， tau 蛋白的磷酸化和去磷酸化处于动态平衡之中， 但是当机体内因为某些特殊原因发生异常，从而致使 tau 磷酸化的速度大于去磷酸化速度时，体内的 tau 的含量就会增加，从而导致阿尔茨海默症的发生。tau 含量增高引起AD 发病之间的关系可以解释为是磷酸化的 tau 蛋白形成了双螺旋纤维丝形成了一些不溶物， 继而影响了微管的结构和功能。

2.3、胆碱能神经原损伤,胆碱能神经元在维持皮质活动、脑血流量、认知功能、学习记忆相关的活动及大脑皮层的发育过程中起着重要的调节作用, AD 发病与多种中枢神经递质如乙酰胆碱( Ach)、5-羟色胺( 5-H T)、多巴胺( DA) 、兴奋性氨基酸等的异常有关 , 其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突出 , 因为基底前脑胆碱能神经元、海马皮层和它们之间的通路 , 是学习记忆功能的重要结构基础。

2. 4、氧化不平衡。研究表明阿尔茨海默症患者的脑部神经元长期处于氧化应激状态。过量的活性氧自由基(ＲOS) 和活性氮自由基(ＲNS)发挥了主要作用，ＲOS /ＲNS 与细胞的抗氧化机制失衡引起了细胞内氧化应激增强。

2.5、炎症反应。在炎性反应中起主要作用的有小胶质细胞、星形胶质细胞、 补体系统和炎性因子等。小胶质细胞介导的炎性反应是 AD 患者脑中的显著病理特点。小胶质细胞经 β-淀粉样蛋白刺激后可以诱导促炎因子的合成和分泌其中IFN-γ 和 TNF-α 既有神经毒性，又可降低胰岛素降解酶，而胰岛素降解酶是 Aβ 降解的关键酶，因此 IFN-γ和 TNF-α 可通过这种机制增加 Aβ 沉积。

2. 6、胰岛素通路障碍。Aβ 的沉积以及 tau 蛋白的磷酸化都受到胰岛素信号通路的调控作用，一旦这些通路发生障碍，就会造成Aβ 过量沉积及 tau 蛋白过度磷酸化，从而导致 AD 的发生。

2.7、其他原因如能量代谢障碍、线粒体功能紊乱、突触及神经递质衰竭、基因异常和环境因素等，但是没有任何一条途径是引起 AD 的独立因素，它们都是相互交织在一起的。

三、阿尔茨海默病治疗药物以及其治疗效果

阿尔茨海默病药物治疗以症状性治疗为主，同时疾病调节药物可以影响疾病潜在的病理生理学进程，目前已经作为新型药物进入临床试验，为促进治疗方式的转变以及改善患者预后提供了线索[4] 。

3.1胆碱酯酶抑制药 通过对胆碱酯酶的可逆性抑制使乙酰胆碱在突触处积累，延长其作用时间，目前有 3种胆碱酯酶抑制药（ 多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏） 被授权作为治疗轻至中度阿尔茨海默病的标准和一线药物[10]。经研究表明：

（1） 多奈哌齐可以明显改善轻度以及中度患者的认知状况，同时可以改善中度以及重度患者的的认知能力可以获得改善，并且多奈哌齐的胃肠道不良反应发生率较卡巴拉汀，加兰他敏低[7]。

（2） 卡巴拉汀（ 6 ~ 12 mg/d） 对轻、中、重度阿尔茨海默病均有效。如果在疾病早期即开始治疗可明显改善患者预后，一项研究表明一经诊断立即开始药物治疗的患者其认知功能的改善明显优于经明确诊断后才开始使用的患者[13]。

（3） 加兰他敏（24和36 mg/d）对轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知状况的改善有效果[15]。

（4） 他克林可以抑制乙酰胆碱的水解，增强患者的认知能力，缓解早期的老年痴呆症状，但是其能使肝脏转氨酶升高，对肝脏具有毒副作用[16] 。

3.2 N甲基D天冬氨酸受体阻断药 是一类通过抑制 N甲基D天冬氨酸（NMDA） 受体以防止谷氨酸介导的兴奋毒性作用的药物。

（1） 美金刚为非竞争性 NMDA受体阻断药，是第一种非胆碱能类抗阿尔茨海默病药物，其药物作用机制源自氧化应激反应，阿尔茨海默病患者脑组织产生的β淀粉样蛋白（Aβ）可以激活 NMDA受体，进一步促进氧自由基生成，进而推动整个疾病进程的发生与发展。美金刚可以抑制 Aβ与 NMDA受体结合，从而改善临床症状。实验结果证明，无论短期或长期服用美金刚（20 mg/d）的阿尔茨海默病患者，均对该药具有良好的安全性和耐受性[14]。

3.3 罗格列酮是一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ PPARγ） 激动药，被批准作为糖尿病的治疗药物，有研究表明，随着人类年龄的增长，患有糖尿病以及阿尔茨海默症的人数显著增加，并且糖尿病患者得阿尔茨海默症的发病率显著上升。实验证明罗格列酮还具有改善阿尔茨海默病大鼠空间学习和记忆力的功效，通过轻微降低脑组织中 Aβ42水平，而诱导胰岛素降解酶（ IDE）降解胰岛素和 Aβ。轻度阿尔茨海默症患者服用罗格列酮后，其延迟记忆和注意力得到改善[17]。

3.4静脉注射免疫球蛋白 是乙型肝炎疫苗免疫健康人群血浆经低温乙醇法提取的成分，经沉淀后剔除抗体补体活性并经巴氏法灭活病毒制成的正常人体免疫球蛋白液体制剂。静脉注射免疫球蛋白能够识别 Aβ抗原的自身抗体，抗原抗体结合可诱导免疫清除反应[18]。

四、新研究方向

目前，各大药企治疗阿尔茨海默症的新药临床均以失败告终，急需要探索新的设计药物的思路。在研究中发现咪康唑具有抗阿尔茨海默病的功效，可设计出咪康唑的衍生物并在体外测试其抗胆碱酯酶的活性。

咪康唑（1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑） 分子结构 分子式C18H14Cl4N2O，分子量为416.13。临床上一直作为抗真菌药物使用，可以治疗致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、球孢子菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌，以及酵母菌等，都有良好的抗菌作用。还对葡萄球菌、链球菌和炭疽杆菌等革兰阳性菌有抑菌作用。

将咪康唑与传统的抗胆碱酯酶的结构式进行比较可以发现，咪康唑与他们有相似之处，类似于电子等排体，以咪康唑作为先导化合物合成新的化合物，对新的化合物进行活性测试，探索出新的抗胆碱酯酶的药物。

他克林

多奈哌齐

咪康唑


五、总结

阿尔茨海默症的发病机理目前尚不明确，其病理过程中涉及到多个靶点与信号通路，其发病机理涉及到神经系统，免疫系统，炎症，血液循环等多个环节，而目前在研的很多药物的三期临床均以失败告终，虽然此类药物往往在前期研究和临床前实验有效，主要原因在于此类药物仅仅对阿尔茨海默症的某一个环节有效，因此目前应该主要寻找到能够阻断病程的多靶点药物。随着世界人口老龄化程度越来越高，阿尔茨海默症发病人数逐年快速上涨，而目前市场上研发的治疗该病的药物失败率高达99.6%国际上已经有14年没有推出新药，如果某种新药能够快速缓解或者治疗该种疾病，将是对人类来说的一大贡献。

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3. 设计方案和技术路线

设计方案

1.化合物设计

2.化合物合成

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4. 工作计划

2-20~2-28 进行资料的收集和整理，了解相关的内容

3-1~3-7 对收集整理的资料进行整合，设计合成路线

3-8~5-1 研究咪康唑衍生物的合成方法，想办法提高产率

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5. 难点与创新点

1. 咪康唑先前一直作为一种广谱高效的抗真菌药物，在研究中发现其有抗阿尔茨海默症的功效，因此以其作为先导化合物对其进行结构修饰，旨在开发出咪康唑的新的活力。

2. 目前对于咪康唑衍生物合成以及其抗阿尔茨海默症的功效的研究较少，通过此次研究可以为研发阿尔茨海默症提供新思路。

3. 在测试胆碱酯酶抑制活性发面，采用人源的乙酰胆碱酯酶，并对测试方法做出一些调整

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