番荔枝内酯类化合物抑制STAT3激活构效关系研究开题报告

1研究背景

番荔枝科植物属双子叶植物纲木兰亚纲,具有比较原始的性状,被达尔文称为活化石。番荔枝的药用价值早在上个世纪便被科学家发现。80年代初,Jolad等以生物活性测试作为跟踪手段从番荔枝科(Annonaceae)植物Uvciriaaecwwimfa的根部提取物中分到一个番荔枝内酯类化合物-Uvaricin，由此掀起了植物化学家研究该科植物的热潮[1]。番荔枝内酯类化合物的毒性太大,体外的活性在体内难以重复,目前对它们在体内抗肿瘤作用的研究进行得不多。所以现在在体外抗肿瘤研究的基础上，进行体内抗肿瘤机制的研究。

2研究现状

2.1番荔枝内酯类化合物作用机制研究

近年来,通过对多种肿瘤细胞株体内外实验的研究,表明分离得到的大多数番荔枝内酯类化合物具有很强的抗肿瘤作用。

在番荔枝科植物抗癌活性成分研究中得出结论：番荔枝内酯并不是广泛细胞毒剂,而是对不同的肿瘤细胞具有特异选择性[5]。

在几篇外文文献中，得出下面的推测。番荔枝内酯类化合物，它对小鼠的白血病细胞P388有很强的杀伤作用。推断其抗肿瘤作用机理可能是通过抑制线粒体NADH氧化还原酶,从而阻碍呼吸链电子的传递,使ATP(细胞能量物质)产生迅速减少,且有研究结果显示番荔枝内酯无致突变作用,表明药物的作用祀点不是染色体(Chromosome)或脱氧核糖核酸(DNA)[2-4]。

番荔枝内酯可以对多药耐药性肿瘤细胞产生显著的杀伤作用。MDR产生的原因复杂,但mdrl基因过度表达产生的可渗透性糖蛋白(P-gp)是MDR产生的最重要和最常见的原因。番荔枝内酯对敏感肿瘤细胞株和具有MDR的肿瘤细胞株同样具有较强的作用,IC50值比较差异无显著性(P>0.05),表明MDR细胞株对番荔枝内酯无多药耐药性。可能机制是,番荔枝内酯可增加MDR细胞内Fura2的积累,表明番荔枝内酯是P-gp的底物或可影响P-gp的功能[6]。

从上述文献可以看出，对番荔枝内酯类化合物的具体作用尚在研究中。还没有很直接的推断或者可以广泛使用的论断。但在前人的大量实验的基础上，可以少走很多弯路。但也不能因此阻碍自己思维的开拓。

2.2STAT3与肿瘤的关系

STAT3（信号转导和转录活化因子3）是转录信号转导子与激活子家族STATs的重要成员，广泛表达于不同类型的细胞和组织中，介导多种细胞因子和生长因子的信号向细胞核转导，影响众多靶基因的转录，Stat3持续激活可导致细胞异常增殖和恶性转化，目前已被公认为癌基因[10]。

STAT3参与细胞增殖、分化、存活、凋亡、转化、细胞免疫等重要的生理病理过程。JAKSTAT信号通路是STAT3众多信号通路中最直接和研究较为深入的通路。研究发现，在肿瘤中普遍存在STAT3的异常活化，STAT3的异常活化与肿瘤的形成密切相关。最近的研究提示，STAT3基因突变或单核苷酸多态性可能也参与了肿瘤的形成[7]。

STAT3的表达与骨肉瘤的肿瘤分期有关，而且与肿瘤有无软组织浸润密切相关;STAT3在骨肉瘤中的表达与MVD呈正相关关系。提示STAT3的高表达可能参与了骨肉瘤的发生、发展，尤其是与骨肉瘤的血管形成密切相关[8]。

由上两篇可以进一步推测STAT3和肿瘤血管的形成密切相关。

在多数人类肿瘤中都发现有STAT3蛋白的表达,尤其是激活状态的STAT3蛋白即磷酸化的STAT3(p-STAT3)。p-STAT3在促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡以及促进肿瘤组织血管生成方面发挥巨大的作用,并且与肿瘤的临床生物学行为如肿瘤浸润深度、淋巴结转移及肿瘤细胞的耐药性等相关[9]。

研究表明多数头颈肿瘤细胞中STAT3表达量较正常组织细胞明显增高，JAK激酶抑制剂、STAT3诱骗寡核苷酸、STAT3信号通路抑制剂、表皮生长因子受体及某些天然生物制剂等可作用于STAT3信号转导通路及降低STAT3下游某些基因表达从而诱导头颈肿瘤细胞凋亡，由此可见我们可以通过STAT3来研究头颈肿瘤，使之能够指导抗瘤药物在临床应用。然而甲状腺肿瘤在这方面是个例外[11]。

在多种恶性肿瘤中高表达,通过抑制细胞凋亡等机制促进肿瘤的发生和发展[12]。

STAT3及其介导的信号转导通路参与调节细胞的增殖、凋亡与分化,介导细胞的恶性转化,并与肿瘤的发生发展关系密切。恢复GRIM-19的表达通过抑制STAT3的表达和激活而显著抑制肿瘤细胞的生长[13]。

又有文献显示STAT3与肿瘤的发生有着很大的关系。能显著抑制肿瘤细胞的生长。目前国内外尚未开发出安全地靶向STAT3的小分子药物。在中医药理论的指导下，从天然的具有抗肿瘤作用的中药中寻找这类小分子药物必为一条捷径。

3研究展望

番荔枝科植物中具有抗癌活性作用的化学物质极为丰富,并且这些物质具有特殊和强大的抗癌作用,很值得进一步研究该科植物的抗肿瘤机理。因此,根据该类化合物及其衍生物的构-效关系进行结构修饰和筛选,得到活性更高而毒副作用更低的抗癌化合物,从而获得性能优于天然产物的人工化学物质,并开发出新型的抗肿瘤药物,是将来的迫切需要。

参考文献

[1JoladSD,HoffmannJJ,SohramKH.Uvaricin,aNewAntitumorAgentfromUvariaaccuminataAnnonaceae[J].JOrgChem,1982,47:3151-3153.

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[5]钟利,楼丽广,胥彬等.番荔枝科植物抗癌活性成分研究的新结果[J].肿瘤,2003,23(2):162-163.

[6]李艳芳,符立梧.番荔枝内酯抗肿瘤作用研究进展[J].中国药理学通报,2004,20(3):245-7.

[7]韩春生.STAT3在肿瘤形成中的作用[J].中国实验血液学杂志,2013,21(2).

[8]陈晓东,周新社,李昭程等.STAT3在骨肉瘤中的表达及其与肿瘤微血管密度的关系[J].蚌埠医学院学报,2013,38(10):1260-1263.

[9]何文琼.STAT3与肿瘤个体化治疗[J].医学研究生学报,2009,22(9):981-983.

[10]杨卫富.Stat3与肿瘤的关系研究进展[J].蚌埠医学院学报,2013,38(2).

[11]张伟,何晓松.STAT3与头颈肿瘤的研究进展[J].临床医学工程,2014,21(2):256-257.

[12]吴民华,陈小毅.STAT3表达与肿瘤关系的研究进展[J].广东医学院学报,2007,25(5).

[13]刘岩,李静.GRIM-19及其靶基因产物STAT3与肿瘤关系的研究进展[J].辽宁医学院学报,2010,31(6):560-563.